吉非替尼说明书

[药品名声]的市价名声:吉非替尼

  本品底部为吉非替尼,它的化学功能名声是:N-(3-氯苯基)-7甲氧-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺

  结构式:C22H24CLFN4O3

  式量:

  药效学特点

  吉非替尼是一种专一性外套升起因素感受器(EGFR)酪氨酸致活酶压抑者,该酶通常在来源于上皮的填塞瘤中表达。。吉非替尼普遍地压抑异种移植者于裸鼠的人提取岩芯细胞的升起,飞船使成为压抑。在外国的,增殖人提取岩芯无性繁殖系的凋亡,压抑飞船使成为因素的批评和分泌。它已在发育完整的个体实验或外国的书房中来证明患有精神病。,吉非替尼可增殖化疗、放射物补救与激素补救的抗提取岩芯积极的。四川大学华西收容所西藏成办分院提取岩芯科梅朝蓉

  毒理书房

  非临床(休外)书房喻吉非替尼具有压抑胸部动作电位复极化快跑(如QT幕间休息)的可能性性。但由临床书房和上市后屏幕实现的提供保护的填塞未招致吉非替尼对胸部有什么都可以非凡的地功能。

  致癌,致畸性与生殖毒性

  未中止吉非替尼的致癌书房。在情报突变剖析(细菌和外国的培养者发育完整的个体细胞)和分开实验(外国的培养者发育完整的个体细胞和体内大老鼠微核实验)中,吉非替尼未显示情报毒性功能。

  在交配前4恮妊娠7天时期授予吉非替尼20mg/kg/天(按辊身表面面积计为临床用药下药的倍),它能心情女性的大老鼠排卵。,招致黄体无力的。

  在器官发和期授予可产生母体毒性下药的吉非替尼,在大老鼠中研究到成骨缺乏的影响广大地域。,家兔可研究到胎儿体重落下。大老鼠未研究到缺陷。,唯一的在重度母体T下药下才干研究到非凡的。。

  当授予培养者大老鼠中装5mg/kg吉非替尼(按辊身表面面积计为临床用药下药 倍),吉非替尼及其击中要害一部分抵换夸张的行动或形象普遍地分泌入乳汁。

  在大老鼠妊娠及交付时期授予吉非替尼20mg/kg/天(按辊身表面面积计为临床用药下药的倍)下药,节食仔鼠存活比。

  临床书房

  两项作乐的II期临床书房评价了本品单药补救当地的末期或转变性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和提供保护的性。病号的容貌养护评分为0-2。,并且必需是任何人先行的化疗失败者:

  IDEAL1(书房0016),1或2个化疗培养是事先收到的。,至多有一种是铂疗效(中位年纪为28~85岁)。 ;n=209)。

  IDEAL2(书房0039),早已收到了2种或更多种化疗培养。,该化疗培养包罗同时或先后收到了铂类和多西紫杉醇的补救(中位年纪为61岁[30-84岁];n=216)。

  两个书房设计确认,都是双盲、分歧组、多要点,评价了两个吉非替尼内服下药:250 mg/天和500 mg/天。病号随机分为两组。。梦想的书房起点是提取岩芯的成立寄钱率。,首要起点是生产率更强的与传染互相牵连的征兆。 ;在IDEAL2中首要书房起点为提取岩芯成立寄钱率那么传染互相牵连征兆生产率更强的率(每周以LCS中止做出决定)。

  疗效归结为

  朝着IDEAL1和IDEAL2的疗效总结,见下表。未思索什么人体能得分(0),1或2)和先行收到化疗的次数,成立寄钱率与传染互相牵连征兆生产率更强的率。弥撒曲病号在补救的第任何人月内提取岩芯寄钱。,多数病号的成立寄钱时期晚于月的第四日月。。

  a 在IDEAL1与试验参与的中,条件是250 千分之一公分或500 mg,日本病号的成立寄钱率高于非病号。 镁是:,500 镁是:),未校正比率(两组)为,p=。多元剖析,尺寸性,显微解剖学和物理学国家的后,这种差数不再具有统计数字意思(校正后的将按比例放大比)。,p=)。

  b 鉴于征兆生产率更强的的百姓评价(250) mg,n=67;500 mg,n=73)。

  + 知识继续继续。

  FACT-L肺癌病号精力充沛的整个的测量的书房。

  不计算NC。

  无开展精力充沛的期。

  提供保护的性 :该买卖的提供保护的性在两个书房中是确认的。,非凡的地事变的影响广大地域和批评的水平面呈下药依赖性(拜见ADVER)。

  结 论 :临床书房填塞证明患有精神病当地的末期或转变性非小细胞肺癌病号以本品中止补救可走到继续的成立寄钱。中国1971临床书房

  中国19715项临床书房:临床书房已在基于中止。,以评价吉非替尼片250mg/日在超越收到过化学功能补救的非小细胞肺癌病号击中要害成立寄钱率。

  共有的159名主语至多服用了一次吉非替尼片250 mg,主语的百姓学和传染特点如次:

  91人,68女人 ;

  年纪平均数(基准偏差)是一岁,中位数是57岁。,广大地域(最少的的),年纪高尚的值。

  年纪组经济状况 :18-60岁组有91人。,60-70岁组有46人,超越22岁的人有70。

  抽烟养护 :有90个不抽烟的人。,已往有37名抽烟者。,偶然抽烟者有3,有29个体常常抽烟。。

  显微解剖学分型 :鳞状细胞癌29例,腺癌105例(66%)。,5未对立癌,1例大细胞癌,腺癌有7人,Bronchioloalveolar癌(BAC)12人。

  住院时非小细胞肺癌的犯病经济状况 :本地新闻上进钼有26种。,转变性M1病号133例。

  什么人安康养护 :0点有23个体。,1点有101个体。,2点有34个体。,3点有1个体。。

  在内的75例病号收到了1种化疗培养。,2个及3个很(含3个)化疗培养补救的主语区别为50名()和34名()。剖析159例主语(有意补救组)的有效性。。

  以下是疗效总结 :

  成立寄钱率,

  95%可靠区间为,

  PFS的中位数为97天。,

  95%可靠区间为67-120天,

  中位精力充沛的期为月(精力充沛的期为11月22日)。

  在特色补救亚组中成立寄钱率显示有必然的差数性(比照入组时端线特点中止使成群,男朋友的成立寄钱率如次,在倚靠国际临床书房中也研究到了类推的差数。。虽有稍许地子群中主语的定量是不敷的,但吉非替尼对这些主语的导致和过早地提出的相分歧。

  提供保护的性 

  吉非替尼的总体容忍性良好。弥撒曲非凡的地事变都是细微的。,摈除处置。超越10%的主语说非凡的地事变为皮疹。、皮肤风痒(拉稀)。非凡的地事变的批评的水平面和影响广大地域与OBSE分歧。。 

  [药代动力学] 动脉给药后,吉非替尼神速净化,散布普遍地,平均数净化半衰期为48小时。。内服给药后巨蟹座病号的内服给药,慢的吸取,平均数半衰期为41小时。。吉非替尼每天给药1次呈现2-8倍堆积,经7-10次给药后,走到波动国家的。。恒稳态后,24小时期隔,高尚的和最少的的等离子体药物浓度当中的比率是GENER。。

  吸取 :内服该买卖后,吉非替尼的等离子体峰浓度呈如今给药后的3-7小时。巨蟹座病号的平均数相对生物应用度为59%。。进食对吉非替尼吸取的心情不彰。

  散布 :在恒稳态时吉非替尼的平均数散布容积为1400 L,它显示了它在有组织的击中要害普遍地散布。。等离子体涂蛋白于使结合率约为90%。。吉非替尼与浆液白涂蛋白于及α1-酸性糖涂蛋白于使结合。

  抵换 :外国的书房知识喻插上一手吉非替尼氧化物抵换的P450同工酶首要是CYP 3A4。

  外国的书房显示吉非替尼可受宪法限制的地压抑CYP 2D6(拜见药物相互功能)。

  吉非替尼的抵换中三个生物转化的位点已被决定 :N-丙烷基吗啉基团的抵换,喹唑啉甲氧抵换基的脱含甲基的与氧化物脱氟。

  在人等离子体中辨别到的首要抵换物是O-去含甲基的吉非替尼。它对EGFR导致不愉快细胞升起的压抑功能比吉非替尼弱14倍,照着,吉非替尼的临床积极的珍奇地可能性是彰的。。

  差距: 吉非替尼总数等离子体净化率约为500 mL/分。粪便以粪便认为优先,少于4%的是以雏形和抵换物的塑造净化的。。

  特殊群 :一群动力学 

  鉴于百姓的知识剖析,缺乏过早地提出的恒稳态血槽浓度和病号年纪、体重、性欲、种族、肌酸酐净化率与足智多谋的相干。

  肝机能伤害:在任一有31名填塞瘤病号(他们中肝机能为正规的的有14名,淡味麦芽啤酒的肝机能非凡的13例,鉴于肝转变呈现重度肝机能伤害的有4名)接合点的临床书房中对吉非替尼中止了药代动力学评价。书房喻,每日套装250 买卖后28天,走到波动国家的的时期,总等离子体净化率和恒稳态值(CMASS),正规的肝机能组与中肝组AUC24SS确认。4例批评的肝机能片病号的恒稳态值。对B型肝机能伤害的病号未中止什么都可以书房。。 

  【适 应症】本品依从的补救超越收到过化学功能补救的当地的末期或转变性非小细胞肺癌(NSCLC)。很久以前的化疗首要是指铂和多西他赛的补救。。

  当地的末期或转变性非小细胞淋巴腺瘤化疗疗效研究,它是鉴于成立返回率说明者。,缺乏相对地书房喻生产率更强的DIS的临床救济金。。二线补救非小细胞肺癌的最新填塞,推动设计良好的对照临床实验推动证明患有精神病。。

  一线补救非小细胞肺癌,两项作乐随机对照临床实验的归结为喻: :两种化疗培养的铂基结成缺乏显示什么都可以本。,照着,吉非替尼不依从的此种补救。 

  用法配药:成材托付下药为250。 Mg(1片),1天1次,内服,断食。

  条件有咽下烦恼,片剂可以疏散在半杯饮用供以水(非杂芬油祭奠用的酒)。,不应应用倚靠气体。把药片放进供以水,摈除落叶,搅拌无变化疏散(约10分钟),敏捷地饮用气体。用半杯水冲洗不倒翁,饮下。它也可以经过鼻管授予气体。。

  摈除因下述经济状况特色校正给药下药 :年纪、体重、性欲、种族,肾功能,肝转变导致的中重度肝伤害。

  下药校正 :当病号呈现不克不及容忍的拉稀或皮肤非凡的地返回时,可经过短期阻挠补救(至多14天)处理,那么每天回复250 镁下药。

  缺乏活动着的情况孩童或少年PA的提供保护的性和有效性的物。,不提议应用。 

  【非凡的地返回】最公共用地(影响广大地域20%很)的药物非凡的地返回为拉稀、皮疹、风痒、皮肤钝的青春美丽痘,通常在服药后的第任何人月内就可以见。,它通常是可逆性的。。大概8%的病号呈现批评的的药物非凡的地返回(CTC基准3或4级)。唯一的1%的病号中止ADR。

  每个容貌零碎击中要害非凡的地事变按渐减连续。 :≥ (大) than or equal 到) 10% ;公共用地 :≥ (大)than or equal 到) 1%且<10% ;经过稀化的 :≥ (大) than or equal 到) %且<1%;经过稀化的 :≥ (大) than or equal到) %且<% ;极经过稀化的 :<%)。< p="">

  非凡的地事变的产生总结如次 :

  消化零碎 :多发性拉稀,首要是轻微的(CTC1级)。,中等教育的水平面(CTC2),批评的脱水性拉稀(CTC3级)的个性化说。

  公共用地恶意,首要是轻微的(CTC1级)。 ;呕吐,首要是轻微的或淡味麦芽啤酒的(CTC1或2)。 ;食欲缺乏,轻微的或淡味麦芽啤酒的(CTC1或2) ;口腔黏膜炎,它基本上是淡味麦芽啤酒的(CTC1级) ;继发拉稀,恶意,呕吐或食欲缺乏脱水牙原性溃疡。

  经过稀化的胰腺炎。

  皮肤及附件 :多种皮肤返回,首要是轻微的或淡味麦芽啤酒的(CTC1或2)。 ;脓疱性皮疹,时而因非冻疮而皮肤钝的渴望。。公共用地钉子非凡的。经过稀化的的中毒性外套假死状态和烦恼地航行性传染和多发性非冻疮,易怒返回,包罗飞船瘤腺体和蜂巢。

  抵换与燃料 :公共用地肝机能非凡的,它首要包罗无征兆的轻微的或淡味麦芽啤酒的转氨霉起重机。。

  全 身 :公共用地一段音乐,它基本上是淡味麦芽啤酒的(CTC1级) ;脱发 ;体重落下 ;外周性瘤腺体。

  眼 科 :寻常性结膜炎与风弦赤烂,首要是轻微的(CTC1级)。 ;弱视。

  经过稀化的的可逆性性眼角膜腐败,时而与睫毛非凡的升起参与。

  极经过稀化的眼角膜落下 ;眼缺血/大出血。

  血液和淋巴 :公共用地大出血,如鼻大出血和红潮。INR(国际)在稍许地服用杀鼠灵的病号中是经过稀化的的。 Normalised 比率)起重机和/或大出血事变 ;大出血性膀胱炎。

  呼 吸 :公共用地呼吸烦恼。经过稀化的间叶细胞性肺传染,它再三更批评的(CTC3-4级)。全球临床书房,药物应用/同情,上市后应用,用此疗效补救158348例病号。,在日本不地域,约92821例,间叶细胞性患热病的的总影响广大地域约为8%。,在日本,它的比率约为%。,约65527例,表示方式2004年6月2日的知识,亡故窥测说。 

  已知有批评的易怒返回的人。 

  [有关注意事项]应用此买卖补救的病号,偶然研究到间叶细胞性患热病的。,病号通常有严重的呼吸烦恼。,咳嗽咳嗽,低热,呼吸不快与动脉血氧未饱和。这些征兆在过了一阵子会非凡的批评的。,并说亡故。镜头学反省显示肺下渗或基质玻璃制品影。早已研究到病人正发生这种经济状况。,附加最早的肺纤维形成/间叶细胞性肺炎/肺尘症/放射物性肺炎/药物劫持性肺炎的病号亡故率较高。

  处方修理应紧密屏幕间叶细胞性肺传染的征象,条件病号呼吸征兆减轻,该买卖的处置应停止。,敏捷地反省。证明患有精神病间叶细胞性肺传染,应中止应用本买卖。,并对病号中止实质性的的补救。。

  研究到无征兆肝转氨霉起重机。。照着,提议活期反省肝机能。。轻微的或淡味麦芽啤酒的肝转氨霉病号应恮应用T。条件肝脏转氨霉起重机减轻,应思索戒毒。

  已报道在服用杀鼠灵的稍许地病号中呈现INR(InternationalNormalised Ratio,国际基准化比率升起和/或大出血事变。杀鼠灵病号应活期屏幕凝血素时期或INR。病号应敏捷地警告收到补救。:

  什么都可以眼睛征兆 ;重度或继续性拉稀,恶意,呕吐或食欲缺乏 ;这些征兆应比照临床需求处置。。

  随机对照实验证明患有精神病,在末期非小细胞肺癌病号空军将领本品和以铂类为根底的基准两药团结化疗培养合用,将缺乏额定的救济金。照着,本品仅用于非小细胞肺癌病号。

  收到放射物补救的孩童I/II期临床实验,33名当选病号(这些病号为新判断出脑干中枢胶质瘤或未完整切除的幕上凶猛的中枢胶质瘤)中,中枢中枢零碎大出血4例(亡故1例)。在任一单用本品补救的临床书房中,脑室膜瘤病号也有中枢中枢零碎大出血。。成材非小细胞肺癌脑大出血的危险。

  机械传动与调遣生产率的心情

  在本买卖的处置快跑中,无力的的征兆,在驾驭或手术时应提示这些征兆的病号。。 

  妊娠时期应用的孕妇和培养者期女人

  缺乏活动着的情况怀孕女人的买卖的物。。在器官产生期授予可产生母体毒性下药的吉非替尼,在大老鼠中研究到成骨缺乏的影响广大地域。,家兔可研究到胎儿体重落下。大老鼠未研究到缺陷。,唯一的在重度母体T下药下才干研究到非凡的。。在本买卖的处置快跑中,应提议育龄女人撤销怀孕。。

  培养者期应用 :在本买卖的处置快跑中,提议母乳喂养的女修道院院长中止母乳喂养。。

  眼前缺乏用于培养者女人的填塞。。尚无知吉非替尼或其抵换夸张的行动或形象条件会分泌入人乳,但给培养者期大老鼠内服5 mg/kg吉非替尼(按辊身表面面积计为临床用药下药的倍),吉非替尼及其击中要害一部分抵换夸张的行动或形象普遍地分泌入乳汁。

  在大老鼠妊娠及交付时期给于吉非替尼20 mg/kg/天配药(按辊身表面面积为临床时期),节食仔鼠存活比。 

  孩童应用前缺乏提供保护的性和有效性的物。,不提议应用。 

  [药物相互功能]在人肝矮小体型外国的实验中证明患有精神病,吉非替尼首要经过肝细胞色料P-450系的CYP 3A4抵换。因而吉非替尼可能性会与劫持、压抑或抵换类似肝酶的药物的相互功能。。发育完整的个体书房喻吉非替尼短时间地有酶劫持功能,外国的书房显示吉非替尼可受宪法限制的地压抑CYP 2D6。

  以下列出了与吉非替尼产生或可能性产生有临床意思地药物相互功能地药物或药物类别 :

  心情吉非替尼的药物 

  证明患有精神病的相互功能

  压抑CYP3A4的药物

  在安康先锋树种空军将领吉非替尼与依他康唑(一种CYP 3A4压抑者团结应用,吉非替尼的平均数AUC起重机80%。药物非凡的地返回与下药和表露参与。,扩大可能性具有临床意思。。虽有它缺乏与倚靠CYP一齐进行 3A4压抑者相互功能的书房,除了这种药物,如酮康唑,克霉唑,利托那韦同一可能性压抑吉非替尼的抵换。

  增殖胃pH值的药物

  安康先锋树种的临床书房,归结为喻,胃的pH值彰高于 (大) than or equal 到) 5的药物结成,可使吉非替尼的平均数AUC节食47%,这可能性节食吉非替尼疗效。

  利福平

  在安康先锋树种空军将领吉非替尼与利福平(已知的强CYP 3A4劫持剂)同时给药吉非替尼的平均数AUC比单服时节食83% 可能性在在理论上相互功能的药物。

  倚靠CYP 3A4劫持剂 

  CYP的诱因 3A4积极的的重要可扩大吉非替尼的抵换并节食其等离子体浓度。照着,

  CYP 3A4劫持剂(如苯妥英钠)、卡马西平、巴比土酸盐或圣John grass团结应用

  吉非替尼对倚靠药物的功能

  证明患有精神病的相互功能

  穿越CYP 2D6抵换药物

  在临床实验中,吉非替尼与美托洛尔(一种CYP 2D6基层团结应用,扩大Mei TORO M的展出量35%。吉非替尼与倚靠由CYP 2D6抵换药物同服,它可以扩大后者的血浓度。。

  可能性在在理论上相互功能的药物。

  杀鼠灵

  到眼前为止,还缺乏正式的药物相互功能中止了书房。,其击中要害一部分病号服用INR扩大和/或大出血事变。。杀鼠灵病号应活期屏幕其凝血素时期或。 

  长春瑞滨 

  Ⅱ期临床书房,同长春RiBin同时应用此买卖,喻该买卖可能性减轻瑞宾导致的中性粒细胞。。

  缺乏特殊补救过量。,我无觉悟怎样过量可能性的征兆。。Ⅰ期临床实验,多数病号每天服用1000次。 镁下药,研究非凡的地返回产生的频率和批评的水平面。,首要是拉稀和皮疹。应计数器额外的用药导致的非凡的地返回中止对症补救,特殊是批评的拉稀应授予拨的补救。

  [量具] 5g/片 

  少于摄氏30度的收藏。

  24个月。

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