吉非替尼说明书

[药品名声]的盛行名声:吉非替尼

  本品根底为吉非替尼,它的化学功能名声是:N-(3-氯苯基)-7甲氧-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺

  结构式:C22H24CLFN4O3

  式量:

  药效学特点

  吉非替尼是一种专一性角化层上坡因素领受器(EGFR)酪氨酸致活酶阻化剂,该酶通常在来源于上皮的实际在物瘤中表达。。吉非替尼广大的减弱异种移民于裸鼠的人核心细胞的上坡,船货物减弱。在外部,增强人核心复制人的凋亡,减弱船货物因素的侵害和分泌。它已在野兽实验或外部思索中接球作证。,吉非替尼可增强化疗、疏散治愈与激素治愈的抗核心触发。四川大学华西旅客招待所西藏成办分院核心科梅朝蓉

  毒理思索

  非临床(休外)思索弄清吉非替尼具有减弱心动作电位复极化颠换(如QT相间的)的可能性性。但由临床思索和上市后测量土地域域的中卫资料未暗示吉非替尼对心有究竟哪本人低劣的功能。

  致癌,致畸性与生殖毒性

  未举行吉非替尼的致癌思索。在种质突变辨析(细菌和外部保护人野兽细胞)和解体实验(外部保护人野兽细胞和体内告密微核实验)中,吉非替尼未显示种质毒性功能。

  在交配前4深思熟虑的妊娠7天句号授予吉非替尼20mg/kg/天(按辊身表面面积计为临床用药在中加料的倍),它能产生影响女人告密排卵。,招致黄体肥胖地。

  在器官发和期授予可产生母体毒性在中加料的吉非替尼,在告密中反省到成骨不可的关联。,家兔可反省到胎儿体重下来。告密未反省到畸形的部分。,孤独地在重度母体T在中加料下才干反省到十足的。。

  当授予保护人告密中装5mg/kg吉非替尼(按辊身表面面积计为临床用药在中加料 倍),吉非替尼及多数废弃后代广大的分泌入乳汁。

  在告密妊娠及投递句号授予吉非替尼20mg/kg/天(按辊身表面面积计为临床用药在中加料的倍)在中加料,使跌价仔鼠存活比。

  临床思索

  两项作乐的II期临床思索评价了本品单药治愈分岔末期或转变性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和中卫性。病人的赋予形体州评分为0-2。,同时不得不是本人先于的化疗失败者:

  IDEAL1(思索0016),1或2个化疗培养是预先付款领受的。,至多有一种是铂处置(中位年纪为28~85岁)。 ;n=209)。

  IDEAL2(思索0039),曾经领受了2种或更多种化疗培养。,该化疗培养包孕同时或先后领受了铂类和多西紫杉醇的治愈(中位年纪为61岁[30-84岁];n=216)。

  两个思索设计外表,都是双盲、分歧组、多感情,评价了两个吉非替尼内服在中加料:250 mg/天和500 mg/天。病人随机分为两组。。抱负的思索起点是核心的成立寄钱率。,次要起点是提高与弊病互插的征兆。 ;在IDEAL2中次要思索起点为核心成立寄钱率于是弊病互插征兆提高率(每周以LCS举行了结)。

  疗效比分

  就IDEAL1和IDEAL2的疗效总结,见下表。未思索孰体能得分(0),1或2)和先于领受化疗的次数,成立寄钱率与弊病互插征兆提高率。绝主要地数病人在治愈的第本人月内核心寄钱。,多数病人的成立寄钱工夫晚于第四的月。。

  a 在IDEAL1校验中,其打中哪一个是250 千分之一公分或500 mg,日本病人的成立寄钱率高于非病人。 镁是:,500 镁是:),未调解比率(两组)为,p=。多元辨析,核算性,显微解剖学和自然规律的影响后,这种多样性不再具有统计数字意思(调解后的求出比值比)。,p=)。

  b 本征兆提高的特定种群评价(250) mg,n=67;500 mg,n=73)。

  + 高地的纪录继续继续。

  FACT-L肺癌病人遗物品种攀登的思索。

  不计算NC。

  无费遗物期。

  中卫性 :该货物的中卫性在两个思索中是外表的。,低劣的事变的关联和重要的弄平呈在中加料依赖性(看见ADVER)。

  结 论 :临床思索资料作证分岔末期或转变性非小细胞肺癌病人以本品举行治愈可区域继续的成立寄钱。中国1971临床思索

  中国19715项临床思索:临床思索已在基于举行。,以评价吉非替尼片250mg/日在过去时领受过化学功能治愈的非小细胞肺癌病人打中成立寄钱率。

  共享159名主题至多服用了一次吉非替尼片250 mg,主题的特定种群学和弊病特点如次:

  91人,68已婚老妇人 ;

  年纪使相等(规范偏差)是一岁,中位数是57岁。,扣押(极小值),年纪最大的量、体积、强度等。

  年纪组保持康健 :18-60岁组有91人。,60-70岁组有46人,超越22岁的人有70。

  烟州 :有90个不烟的人。,已往有37名烟者。,偶然烟者有3,有29亲自的常常烟。。

  显微解剖学分型 :鳞状细胞癌29例,腺癌105例(66%)。,5未对立癌,1例大细胞癌,腺癌有7人,Bronchioloalveolar癌(BAC)12人。

  住院时非小细胞肺癌的爆发性的保持康健 :当地产的动物上进钼有26种。,转变性M1病人133例。

  孰康健州 :0点有23亲自的。,1点有101亲自的。,2点有34亲自的。,3点有1亲自的。。

  在监狱里75例病人领受了1种化疗培养。,2个及3个忧虑(含3个)化疗培养治愈的主题分岔为50名()和34名()。辨析159例主题(有意治愈组)的有效性。。

  以下是疗效总结 :

  成立寄钱率,

  95%可靠区间为,

  PFS的中位数为97天。,

  95%可靠区间为67-120天,

  中位遗物期为月(遗物期为11月22日)。

  在差别治愈亚组中成立寄钱率显示有必然的多样性性(思考入组时开始的特点举行子群,男朋友的成立寄钱率如次,在另一边国际临床思索中也反省到了外表的多样性。。只是某些子群中主题的量是不敷的,但吉非替尼对这些主题的产生和认为会产生的相分歧。

  中卫性 

  吉非替尼的总体公差性良好。绝主要地数低劣的事变都是细微的。,省掉处置。超越10%的主题举报低劣的事变为皮疹。、皮肤搔痒症(拉稀)。低劣的事变的重要的弄平和关联与OBSE分歧。。 

  [药代动力学] 动脉给药后,吉非替尼神速丢下,散布广大的,使相等丢下半衰期为48小时。。内服给药后社会恶习病人的内服给药,懒散吸取,使相等半衰期为41小时。。吉非替尼每天给药1次呈现2-8倍家畜,经7-10次给药后,区域波动影响。。定态后,24小工夫隔,高地的和最小的的浆药物浓度中间的比率是GENER。。

  吸取 :内服该货物后,吉非替尼的浆峰浓度呈现时给药后的3-7小时。社会恶习病人的使相等相对生物应用度为59%。。进食对吉非替尼吸取的产生影响不自明。

  散布 :在定态时吉非替尼的使相等散布容积为1400 L,它显示了它在团体打中广大的散布。。浆釉桨合并的率约为90%。。吉非替尼与浆液白釉桨及α1-酸性糖釉桨合并的。

  废弃 :外部思索高地的纪录弄清插脚吉非替尼使生锈废弃的P450同工酶次要是CYP 3A4。

  外部思索显示吉非替尼可无限地减弱CYP 2D6(看见药物相互功能)。

  吉非替尼的废弃中三个生物转化的位点已被决定 :N-丙烷基吗啉基团的废弃,喹唑啉甲氧代替基的脱甲基的与使生锈脱氟。

  在人浆中辨别到的次要废弃物是O-去甲基的吉非替尼。它对EGFR触发细胞上坡的减弱功能比吉非替尼弱14倍,故此,吉非替尼的临床触发几乎不可能性是自明的。。

  移动: 吉非替尼一般原则浆丢下率约为500 mL/分。粪便以粪便尽,少于4%的是以雏形和废弃物的产生丢下的。。

  特殊群 :汇合处动力学 

  本特定种群的高地的纪录辨析,缺少认为会产生的定态血槽浓度和病人年纪、体重、性兴趣、种族、肌酸酐丢下率与心灵手巧的相干。

  肝机能伤害:在一有31名实际在物瘤病人(他们中肝机能为主力队员的有14名,有节制的肝机能十足的13例,鉴于肝转变呈现重度肝机能伤害的有4名)与的临床思索中对吉非替尼举行了药代动力学评价。思索弄清,每日套装250 货物后28天,区域波动影响的工夫,总浆丢下率和定态值(CMASS),主力队员肝机能组与中肝组AUC24SS外表。4例重要的肝机能片病人的定态值。对B型肝机能伤害的病人未举行究竟哪本人思索。。 

  【适 应症】本品遵从的治愈过去时领受过化学功能治愈的分岔末期或转变性非小细胞肺癌(NSCLC)。稍前的的化疗次要是指铂和多西他赛的治愈。。

  分岔末期或转变性非小细胞淋巴腺瘤化疗疗效反省,它是本成立反响率说明物。,缺少相比思索弄清提高DIS的临床好的。。二线治愈非小细胞肺癌的最新资料,更进一步的设计良好的对照临床实验更进一步的作证。。

  一线治愈非小细胞肺癌,两项作乐随机对照临床实验的比分弄清: :两种化疗培养的铂基结成缺少显示究竟哪本人本。,故此,吉非替尼不遵从的此种治愈。 

  用法剂量:成材提议在中加料为250。 Mg(1片),1天1次,内服,断食。

  免得有咽下难度,片剂可以疏散在半杯饮用加水稀释(非铅白奠酒)。,不应应用另一边气体。把药片放进加水稀释,省掉使成粉末,搅拌使相等疏散(约10分钟),迅速地饮用气体。用半杯水冲洗机心,饮下。它也可以经过鼻管授予气体。。

  省掉因下述保持康健差别调解给药在中加料 :年纪、体重、性兴趣、种族,肾功能,肝转变造成的中重度肝伤害。

  在中加料调解 :当病人呈现不克不及公差的拉稀或皮肤低劣的反响时,可经过短期逗留治愈(至多14天)处理,以后每天回复250 镁在中加料。

  缺少忧虑孩子们或小伙子PA的中卫性和有效性的物。,不提议应用。 

  【低劣的反响】最普通(关联20%忧虑)的药物低劣的反响为拉稀、皮疹、搔痒症、皮肤令人厌倦的粉剌,通常在服药后的第本人月内就可以一下子看到。,它通常是可取消的。。大概8%的病人呈现重要的的药物低劣的反响(CTC规范3或4级)。孤独地1%的病人中止ADR。

  每个赋予形体体系打中低劣的事变按下去顺序排。 :≥ (大) than or equal 到) 10% ;普通 :≥ (大)than or equal 到) 1%且<10% ;仅仅 :≥ (大) than or equal 到) %且<1%;仅仅 :≥ (大) than or equal到) %且<% ;极仅仅 :<%)。< p="">

  低劣的事变的产生总结如次 :

  消化体系 :多发性拉稀,次要是温暖的(CTC1级)。,媒质弄平(CTC2),重要的脱水性拉稀(CTC3级)的赋予个性举报。

  普通晕船,次要是温暖的(CTC1级)。 ;呕吐,次要是温暖的或有节制的(CTC1或2)。 ;胃呆,温暖的或有节制的(CTC1或2) ;口腔黏膜炎,它主要地是蛆的(CTC1级) ;继发拉稀,晕船,呕吐或胃呆脱水牙原性溃疡。

  仅仅胰腺炎。

  皮肤及附件 :多种皮肤反响,次要是温暖的或有节制的(CTC1或2)。 ;脓疱性皮疹,偶尔因非冻疮而皮肤令人厌倦的愉快的情绪。。普通钉住十足的。仅仅的中毒性角化层腐烂和不活跃的性弊病和多发性非冻疮,灵敏反响,包孕船水瘤和喧闹地域。

  废弃与精神食粮 :普通肝机能十足的,它次要包孕无征兆的温暖的或有节制的氨基转氨酶响起。。

  全 身 :普通血统,它主要地是蛆的(CTC1级) ;脱发 ;体重下来 ;外周性水瘤。

  眼 科 :寻常性结膜炎与边缘性眼睑点,次要是温暖的(CTC1级)。 ;弱视。

  仅仅的可取消性角皮病腐败,偶尔与睫毛十足的上坡关系到。

  极仅仅角皮病切断 ;眼缺血/血崩。

  血液和淋巴 :普通血崩,如鼻血崩和红潮。INR(国际)在某些服用杀鼠灵的病人中是仅仅的。 Normalised 比率)响起和/或血崩事变 ;血崩性膀胱炎。

  呼 吸 :普通呼吸难度。仅仅间叶细胞性肺弊病,它常常更重要的(CTC3-4级)。全球临床思索,药物应用/同情,上市后应用,用此处置治愈158348例病人。,在日本除了地域,约92821例,间叶细胞性患热病的的总关联约为8%。,在日本,它的比率约为%。,约65527例,多达2004年6月2日的高地的纪录,亡故侦查举报。 

  已知有重要的灵敏反响的人。 

  [有关注意事项]应用此货物治愈的病人,偶然反省到间叶细胞性患热病的。,病人通常有严重的呼吸难度。,咳嗽咳嗽,低热,呼吸不快与动脉血氧未饱和。这些征兆在过了一阵子会十足的重要的。,并举报亡故。镜头学反省显示肺浸透或基质整形影。曾经反省到病人正有这种保持康健。,附加候选人提拔会肺原纤化/间叶细胞性肺炎/肺尘症/疏散性肺炎/药物开说性肺炎的病人亡故率较高。

  处方神学家应紧密测量土地间叶细胞性肺弊病的征象,免得病人呼吸征兆加剧,该货物的处置应中止。,迅速地反省。作证间叶细胞性肺弊病,应中止应用本货物。,并对病人举行相当的的治愈。。

  反省到无征兆肝氨基转氨酶响起。。故此,提议按期反省肝机能。。温暖的或有节制的肝氨基转氨酶病人应仔细应用T。免得肝脏氨基转氨酶响起加剧,应思索戒毒。

  已报道在服用杀鼠灵的某些病人中呈现INR(InternationalNormalised Ratio,国际规范化比率继承和/或血崩事变。杀鼠灵病人应按期测量土地因子II工夫或INR。病人应迅速地警告领受治愈。:

  究竟哪本人眼睛征兆 ;重度或继续性拉稀,晕船,呕吐或胃呆 ;这些征兆应思考临床需求处置。。

  随机对照实验作证,在末期非小细胞肺癌病人空军将领本品和以铂类为根底的规范两药交接化疗培养合用,将缺少额定的好的。故此,本品仅用于非小细胞肺癌病人。

  领受疏散治愈的孩子们I/II期临床实验,33名当选病人(这些病人为新诊断法出脑干紧张不安的胶质瘤或未完整切除的幕上保王党员紧张不安的胶质瘤)中,中枢紧张不安的体系血崩4例(亡故1例)。在一单用本品治愈的临床思索中,脑室膜瘤病人也有中枢紧张不安的体系血崩。。成材非小细胞肺癌脑血崩的保险额。

  机械传动与花招能耐的产生影响

  在本货物的处置颠换中,肥胖地的征兆,在驾驭或手术时应提示这些征兆的病人。。 

  妊娠句号应用的孕妇和保护人期已婚老妇人

  缺少忧虑怀孕已婚老妇人的货物的物。。在器官产生期授予可产生母体毒性在中加料的吉非替尼,在告密中反省到成骨不可的关联。,家兔可反省到胎儿体重下来。告密未反省到畸形的部分。,孤独地在重度母体T在中加料下才干反省到十足的。。在本货物的处置颠换中,应提议育龄已婚老妇人戒怀孕。。

  保护人期应用 :在本货物的处置颠换中,提议母乳喂养的养育中止母乳喂养。。

  眼前缺少用于保护人已婚老妇人的资料。。尚愚昧吉非替尼或其废弃后代其打中哪一个会分泌入人乳,但给保护人期告密内服5 mg/kg吉非替尼(按辊身表面面积计为临床用药在中加料的倍),吉非替尼及多数废弃后代广大的分泌入乳汁。

  在告密妊娠及投递句号给于吉非替尼20 mg/kg/天剂量(按辊身表面面积为临床工夫),使跌价仔鼠存活比。 

  孩子们应用前缺少中卫性和有效性的物。,不提议应用。 

  [药物相互功能]在人肝矮小体型外部实验中作证,吉非替尼次要经过肝细胞呈现颜色P-450系的CYP 3A4废弃。因而吉非替尼可能性会与开说、减弱或废弃同一事物肝酶的药物的相互功能。。野兽思索弄清吉非替尼短时间有酶开说功能,外部思索显示吉非替尼可无限地减弱CYP 2D6。

  以下列出了与吉非替尼产生或可能性产生有临床意思地药物相互功能地药物或药物类别 :

  产生影响吉非替尼的药物 

  作证的相互功能

  减弱CYP3A4的药物

  在康健自愿去做空军将领吉非替尼与依他康唑(一种CYP 3A4阻化剂交接应用,吉非替尼的使相等AUC响起80%。药物低劣的反响与在中加料和揭露关系到。,夸大可能性具有临床意思。。只是它缺少与另一边CYP一齐器械 3A4阻化剂相互功能的思索,只是这种药物,如酮康唑,克霉唑,利托那韦异样可能性减弱吉非替尼的废弃。

  增强胃pH值的药物

  康健自愿去做的临床思索,比分弄清,胃的pH值自明高于 (大) than or equal 到) 5的药物结成,可使吉非替尼的使相等AUC使跌价47%,这可能性使跌价吉非替尼疗效。

  利福平

  在康健自愿去做空军将领吉非替尼与利福平(已知的强CYP 3A4开说剂)同时给药吉非替尼的使相等AUC比单服时使跌价83% 可能性在抽象地相互功能的药物。

  另一边CYP 3A4开说剂 

  CYP的诱因 3A4触发的有重大影响可夸大吉非替尼的废弃并使跌价其浆浓度。故此,

  CYP 3A4开说剂(如苯妥英钠)、卡马西平、巴比土酸盐或圣John grass交接应用

  吉非替尼对另一边药物的功能

  作证的相互功能

  穿越CYP 2D6废弃药物

  在临床实验中,吉非替尼与美托洛尔(一种CYP 2D6底层交接应用,夸大Mei TORO M的展出量35%。吉非替尼与另一边由CYP 2D6废弃药物同服,它可以夸大后者的血浓度。。

  可能性在抽象地相互功能的药物。

  杀鼠灵

  到眼前为止,还缺少正式的药物相互功能举行了思索。,多数病人服用INR夸大和/或血崩事变。。杀鼠灵病人应按期测量土地其因子II工夫或。 

  长春瑞滨 

  Ⅱ期临床思索,同长春RiBin同时应用此货物,弄清该货物可能性加剧瑞宾造成的中性粒细胞。。

  缺少特殊治愈过量。,我愚昧道多少过量可能性的征兆。。Ⅰ期临床实验,多数病人每天服用1000次。 镁在中加料,反省低劣的反响产生的频率和重要的弄平。,次要是拉稀和皮疹。应计划超额量用药造成的低劣的反响举行对症治愈,特殊是重要的拉稀应授予有关性的治愈。

  [量具] 5g/片 

  少于摄氏30度的收藏。

  24个月。

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